SMP Negeri 21 Semarang, yang dulunya bernama SMP Usaha Desa Banyumanik, didirikan pada tahun 1976 dengan Bapak Syarifudin sebagai kepala sekolah pertama. Awalnya, sekolah ini hanya memiliki satu kelas dan 40 siswa.
Perkembangan:
1977: Berubah status dan nama menjadi SMP N 5 Semarang dengan penambahan 3 kelas.
1978-1979: Masih bertempat di SD Srondol Wetan 02 karena pembangunan belum selesai.
1979: Pindah ke gedung baru setelah pembangunan selesai.
1984: Berubah nama menjadi SMP Negeri 21 Semarang yang dipakai hingga saat ini.
SMP Negeri 21 Semarang telah melalui perjalanan panjang dan mengalami berbagai perubahan. Meskipun tidak lagi menyandang gelar RSBI, sekolah ini tetap berkomitmen untuk memberikan pendidikan terbaik bagi para siswanya dan menjadi salah satu sekolah favorit di Kota Semarang.